CLOVES症候群に注目

Apr 29, 2024

おそらく、CLOVES症候群について聞いたことがないでしょう。 これは非常にまれな遺伝的異常増殖疾患であり、非常にまれであるため、これまでに世界中で確認された症例は 200 件未満です。

研究者らは、PIK3CA遺伝子の変異がこの状態の根本にあり、脂肪の異常増殖や血管や関節の異常という形で現れると考えている。 （この症候群の名前である CLOVES は、血管奇形、表皮母斑、側弯症/骨格/脊椎の異常を伴う先天性脂肪腫性異常増殖を表す頭字語です。）

クローブに罹患している人は、大量の脂肪組織、複雑な血管奇形、過剰に成長した皮膚の斑点、脊椎の問題、その他の骨や関節の異常、筋肉の硬直または弱さを抱えています。 これらの症状は出生時に現れることもあれば、幼児期以降に現れることもあります。

興味深いことに、これらの異常成長は小児期に止まることもあれば、成人期まで続くこともあります。

今日はクローブス症候群啓発の日です。 この記事では、この状態の歴史、遺伝的および分子的基盤、現在の治療法の選択肢について説明します。

この状態は、2007 年に Julie C. Sapp と国立衛生研究所国立ヒトゲノム研究所の研究者グループによって、2007 年に初めて説明されました。 彼らは最初に、先天性脂肪腫性異常増殖、血管奇形、表皮母斑、または CLOVE という名前を作りました。

この頭字語は、骨格および脊椎の異常とこの病気との関連性を強調するために、ボストン小児病院のアーマド I. アロマリによって 2009 年に拡張されて CLOVES になりました。

しかし、1867年に出版されたドイツの医師ヘルマン・フリードバーグによる「右下肢の巨人症」というタイトルの症例報告が、おそらくこの症候群についての最初に知られた文書である。

CLOVES は、PIK3CA 関連異常増殖スペクトル (PROS) の一部であり、PIK3CA 遺伝子の変異により身体のさまざまな部分の異常増殖や外観の損傷を引き起こす一連の遺伝性疾患を含みます。

これらの疾患には重複する症状があり、影響を受ける体の領域の細胞に共通の PIK3CA 遺伝子変異があります。

さらに、スペクトラム障害として、これらすべてが広範囲の症状と重症度として現れ、すべての患者が同じ表現型を持つわけではありません。

これは、PROS を引き起こす遺伝子変異が、子宮内での接合後胚の発生中に一部の細胞で散発的かつ自然発生的に発生する体細胞モザイク変異であるためです。 したがって、突然変異はすべての細胞に存在するわけではなく、孤立した指から四肢全体、体幹、脳に至るまで、体の特定の領域のみが過剰に増殖します。

この症状の大きな不均一性により、これらの疾患の標準的な診断、追跡調査、および分類を作成することが特に困難になります。

CLOVES は体細胞性 PIK3CA 変異によって引き起こされる疾患であるため、遺伝することはありません。 さらに、現時点では、これらの突然変異が発生する可能性を多少なりとも高める既知の危険因子はありません。 また、この病気は男性と女性が同じ確率で罹患します。

CLOVES 症候群は、初期胚発生中の 3 番染色体 (3q26.32.6) 上の PIK3CA 遺伝子の体細胞活性化変異によって生じると考えられています。

ヒト PIK3CA 遺伝子は、タンパク質ホスファチジルイノシトール-4,5-二リン酸-3-キナーゼ、または PIK3 サブユニット アルファ、または PIK3CA/p110α をコードします。 これは、PI3K/AKT/mTOR 細胞シグナル伝達経路の上流調節因子です。

このシグナル伝達経路は、細胞周期の制御において重要な役割を果たします。 細胞の成長を促進し、細胞の成熟、血管新生、生存、代謝を調節します。 この経路は、特定のキナーゼ、ホスファターゼ、GTP/GDP 交換タンパク質、アダプタータンパク質、および足場タンパク質によるリン酸化および脱リン酸化によって制御される一連のキナーゼで構成されています。

一般に、PI3K/AKT/mTOR 細胞シグナル伝達経路におけるシグナル伝達は、受容体タンパク質チロシンキナーゼ (RTK) や G タンパク質共役受容体 (GPCR) などの膜貫通受容体の活性化で始まります。 RTK の活性化は、PI3K のアダプター サブユニット (p85 など) の 2 つの SH2 ドメインの 1 つを活性化 RTK のホスホチロシン コンセンサス残基に直接結合することにより、PIK3CA 触媒ドメインによる PI3K の活性化をもたらします。 活性化されたPIK3CAは、PtdIns(4,5)P2からセカンドメッセンジャーのホスファチジルイノシトール-3,4,5-三リン酸、つまりPtdIns(3,4,5)P3を生成します。